"Ni la Ciencia oficial y consagrada ni otra fe ninguna puede hacer más que procurar que se cumpla lo previsto, que no se haga más que lo que está hecho, y que no nos pase nada del otro mundo". Mentiras principales, Agustín García Calvo

Influencia de la epigenética y las enfermedades

El comportamiento de los genes de una persona no sólo depende de la secuencia del ADN de los genes, sino que también se ve afectado por los llamados factores epigenéticos. Los cambios en estos factores pueden jugar un papel importante en las enfermedades.

Por la doctora Danielle Simmons

nature.com

Figura 1

Los efectos del medio ambiente externo sobre los genes pueden influir en la enfermedad, y algunos de estos efectos pueden ser hereditarios. Los estudios que investigan cómo los factores ambientales influyen en la genética de la descendencia de un individuo son difíciles de diseñar. Sin embargo, en ciertas partes del mundo en las que los sistemas sociales están muy centralizados, se puede obtener información ambiental que puede haber influido en las familias. Por ejemplo, científicos suecos llevaron a cabo recientemente investigaciones que examinaron si la nutrición afectaba a la tasa de mortalidad asociada con las enfermedades cardiovasculares y la diabetes y si estos efectos se transmitían de padres a hijos y nietos (Kaati et al., 2002). Estos investigadores calcularon la disponibilidad que los individuos tenían de los alimentos examinando los registros de las cosechas anuales y los precios de los alimentos en Suecia a lo largo de tres generaciones de familias, comenzando en la década de 1890. Estos investigadores encontraron que si un padre no disponía de suficiente comida durante un período crítico de su desarrollo justo antes de la pubertad, sus hijos eran menos propensos a morir de enfermedad cardiovascular. Sorprendentemente, la muerte relacionada con la diabetes aumentó en los niños si la comida era abundante durante este período crítico para el abuelo paterno, pero disminuyó cuando el padre disponía de exceso de comida. Estos hallazgos sugieren que la dieta puede causar cambios en los genes que son transmitidos de generación en generación por los hombres en una familia, y que estas alteraciones pueden afectar la susceptibilidad a ciertas enfermedades. Pero, ¿cuáles son estos cambios y cómo se recuerdan? Las respuestas a estas preguntas se encuentran en el concepto de epigenética.

¿Qué es la epigenética? ¿Cómo afectan los cambios epigenéticos a los genes?

Este diagrama en forma de triángulo (Figura 1) muestra que tres sistemas pueden interactuar para silenciar los genes en las células. Ordenados como puntos en el triángulo, los sistemas son la metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN. Desde cada uno de los sistemas, las flechas apuntan hacia el interior del triángulo, indicando que estos sistemas pueden producir silenciamiento hereditario, aunque aún no se ha establecido el silenciamiento asociado al ARN en organismos superiores.

La epigenética implica el control genético por factores distintos a la secuencia de ADN de un individuo. Los cambios epigenéticos pueden activar o desactivar genes y determinar qué proteínas se transcriben.

La epigenética está implicada en muchos procesos celulares normales. Considere el hecho de que todas nuestras células tienen el mismo ADN, pero nuestros cuerpos contienen muchos tipos diferentes de células: neuronas, células hepáticas, células pancreáticas, células inflamatorias y otras. ¿Cómo puede ser esto? En resumen, las células, los tejidos y los órganos difieren porque tienen ciertos conjuntos de genes que están “activados” o expresados, así como otros conjuntos que están “desactivados” o inhibidos. El silenciamiento epigenético es una forma de desactivar los genes y puede contribuir a la expresión diferencial. El silenciamiento también podría explicar, en parte, por qué los gemelos genéticos no son fenotípicamente idénticos. Además, la epigenética es importante para la inactivación del cromosoma X en mamíferos hembras, lo cual es necesario para que las hembras no tengan el doble de productos génicos del cromosoma X que los machos (Egger et al., 2004). Por lo tanto, la importancia de desactivar los genes a través de los cambios epigenéticos se deduce fácilmente.

Dentro de las células, hay tres sistemas que pueden interactuar entre sí para silenciar los genes: la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y el silenciamiento asociado al ARN (Figura 1; Egger et al., 2004).

Metilación del ADN

La metilación del ADN es un proceso químico que añade un grupo metilo al ADN. Es específico y siempre ocurre en una región en la cual un nucleótido de citosina está localizado al lado de un nucleótido de guanina que está ligado por un fosfato; esto se llama un sitio CpG (Egger et al., 2004; Jones & Baylin, 2002; Robertson, 2002). Los sitios de CpG son metilados por una de tres enzimas llamadas ADN metiltransferasas (DNMTs) (Egger et al., 2004; Robertson, 2002). La inserción de grupos metilo cambia la apariencia y estructura del ADN, modificando las interacciones de un gen con la maquinaria dentro del núcleo de una célula que se necesita para la transcripción. La metilación del ADN se utiliza en algunos genes para diferenciar qué copia del gen se hereda del padre y qué copia del gen se hereda de la madre, un fenómeno conocido como impronta.

Modificaciones de las histonas

Las histonas son proteínas que son los componentes primarios de la cromatina, que es el complejo de ADN y proteínas que forman los cromosomas. Las histonas actúan como una bobina alrededor de la cual el ADN puede enrollarse. Cuando las histonas se modifican después de convertirse en proteínas (es decir, después de la modificación de la traducción), pueden influir en la forma en que se organiza la cromatina, que, a su vez, puede determinar si el ADN cromosómico asociado se transcribirá. Si la cromatina no se encuentra en forma compacta, se activa y se puede transcribir el ADN asociado. Por el contrario, si la cromatina se condensa (creando un complejo llamado heterocromatina), entonces está inactiva y no se produce la transcripción de ADN.

Hay dos formas principales de modificar las histonas: acetilación y metilación. Estos son procesos químicos que agregan un grupo acetilo o metilo, respectivamente, al aminoácido lisina que se encuentra en las histonas. La acetilación se asocia generalmente con la cromatina activa, mientras que la desacetilación se asocia generalmente con la heterocromatina. Por otro lado, la metilación de las histonas puede ser un marcador para las regiones activas e inactivas de la cromatina. Por ejemplo, la metilación de una lisina en particular (K9) en una histona específica (H3) que marca el ADN silenciado está ampliamente distribuida a lo largo de la heterocromatina. Este es el tipo de cambio epigenético que es responsable del cromosoma X inactivado de las mujeres. En contraste, la metilación de una lisina diferente (K4) en la misma histona (H3) es un marcador de genes activos (Egger et al., 2004).

Silenciamiento asociado al ARN

Los genes también pueden ser desactivados por el ARN cuando está en forma de transcripciones antisentido, ARN sin codificación o ARN de interferencia. El ARN podría afectar la expresión génica causando la formación de heterocromatina, o provocando modificaciones de las histonas y metilación del ADN (Egger et al., 2004).

Epigenética y enfermedades: algunos ejemplos

Esta tabla de tres columnas enumera varias enfermedades causadas por cambios epigenéticos junto con sus síntomas y etiologías.

Aunque los cambios epigenéticos son necesarios para el desarrollo y la salud normales, también pueden ser responsables de algunas enfermedades. La interrupción de cualquiera de los tres sistemas que contribuyen a las alteraciones epigenéticas puede causar activación anormal o silenciamiento de los genes. Estas alteraciones se han asociado con cáncer, síndromes que involucran inestabilidades cromosómicas y retraso mental (Tabla 1).

Tabla 1: Enfermedades epigenéticas y sus causas y síntomas
Los cambios epigenéticos son responsables de las enfermedades, incluyendo el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Angelman, el síndrome de Prader-Willi y varios tipos de cáncer. Abreviaturas: Síndrome ATR-X, alfa-talasemia, síndrome de retraso mental, X ligado; BWS, síndrome de Beckwith-Wiedemann; CREB, proteína fijadora de elementos de respuesta cAMP; HAT, histona acetiltransferasa; HMT, histona metiltransferasa; ICF, inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y síndrome de anomalías faciales; UTR, región no traducida.
2004 Nature Publishing Group Egger, G. et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 459 (2004).

Epigenética y Cáncer

La primera enfermedad humana que se relacionó con la epigenética fue el cáncer, en 1983. Los investigadores encontraron que el tejido enfermo de pacientes con cáncer colorrectal tenía menos metilación del ADN que el tejido normal de los mismos pacientes (Feinberg & Vogelstein, 1983). Debido a que los genes metilados por lo general se desactivan, la pérdida de metilación del ADN puede causar una activación genética anormalmente alta al alterar la disposición de la cromatina. Por otro lado, demasiada metilación puede deshacer el trabajo de los genes protectores supresores del tumor.

Como se mencionó anteriormente, la metilación del ADN ocurre en sitios de CpG, y la mayoría de las citosinas de CpG se metilan en los mamíferos. Sin embargo, hay tramos de ADN cerca de las regiones de los promotores que tienen concentraciones más altas de sitios de CpG (conocidas como islas CpG) que están libres de metilación en las células normales. Estas islas de CpG se metilan excesivamente en las células cancerosas, causando así que los genes que no deben ser silenciados se desactiven. Esta anomalía es el cambio epigenético característico que se produce en los tumores y que ocurre en las primeras etapas del desarrollo del cáncer (Egger et al., 2004; Robertson, 2002; Jones & Baylin, 2002). La hipermetilación de las islas CpG puede causar tumores al desactivar los genes supresores de tumores. De hecho, estos tipos de cambios pueden ser más comunes en el cáncer humano que las mutaciones de la secuencia de ADN (Figura 2).

Además, aunque los cambios epigenéticos no alteran la secuencia del ADN, pueden causar mutaciones. Aproximadamente la mitad de los genes que causan formas familiares o hereditarias de cáncer se desactivan por metilación. La mayoría de estos genes normalmente suprimen la formación de tumores y ayudan a reparar el ADN, incluyendo la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT), el inhibidor de la quinasa 2B dependiente de ciclina MLH1 (CDKN2B) y el RASSF1A. Por ejemplo, la hipermetilación del promotor de la MGMT hace que el número de mutaciones de G a A aumente (Figura 2).

Figura 2: Mecanismo de acción de los inhibidores análogos de los nucleósidos.
Los análogos de desoxinucleósidos como la 5-aza-2-deoxicitidina (representada por Z) se convierten en el trifosfato dentro de las células en fase S y se incorporan en lugar de la citosina en el ADN. Los ribonucleósidos como la 5-azacitidina o la zebularina se reducen al nivel de difosfato mediante la incorporación de ribonucleótidos reductasa (no se muestra). Una vez en el ADN, las bases fraudulentas forman enlaces covalentes con las metiltransferasas de ADN (DNMT), lo que provoca el agotamiento de las enzimas activas y la desmetilación del ADN. Círculos rosados, CpG metilado; círculos en crema, CpG no metilado.
2004 Nature Publishing Group Egger, G. et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 460 (2004).

La hipermetilación también puede provocar la inestabilidad de los microsatélites, que son secuencias repetidas de ADN. Los microsatélites son comunes en individuos normales y generalmente consisten en repeticiones del dinucleótido CA. Una excesiva metilación del promotor del gen de reparación del ADN MLH1 puede hacer que un microsatélite sea inestable y alargarlo o acortarlo (Figura 2). La inestabilidad de los microsatélites se ha relacionado con muchos tipos de cáncer, incluidos los cánceres colorrectal, endometrial, ovárico y gástrico (Jones & Baylin, 2002).

Epigenética y Retraso Mental

Esta micrografía muestra 46 cromosomas metafásicos en forma de X sobre un fondo blanco. Una flecha apunta al extremo del brazo largo del cromosoma X donde hay una estrangulación. Debido al estrangulamiento del sitio, el extremo del cromosoma parece desprendido, dando al cromosoma X una apariencia frágil. (Figura 3)

Figura 3.

El síndrome del cromosoma X frágil es la discapacidad mental hereditaria más frecuente, especialmente en los hombres. Ambos sexos pueden verse afectados por esta afección, pero debido a que los hombres sólo tienen un cromosoma X, un cromosoma X frágil los afectará más severamente. De hecho, el síndrome X frágil ocurre en aproximadamente 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. Las personas con este síndrome tienen discapacidades intelectuales severas, retraso en el desarrollo verbal y comportamiento “autista” (Penagarikano et al., 2007).

El síndrome del cromosoma X frágil toma su nombre de la forma en que la parte del cromosoma X que contiene la anomalía genética se ve bajo un microscopio; generalmente aparece como si estuviera colgando de un hilo y fácilmente rompible (Figura 3). El síndrome es causado por una anomalía en el gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). Las personas que no tienen el síndrome X frágil tienen de 6 a 50 repeticiones del trinucleótido CGG en su gen FMR1. Sin embargo, los individuos con más de 200 repeticiones tienen una mutación completa y generalmente muestran síntomas del síndrome. Demasiados CGGs causan que las islas CpG en la región promotora del gen FMR1 se conviertan en metilados; normalmente, no lo son. Esta metilación desactiva el gen, impidiendo que el gen FMR1 produzca una proteína importante llamada proteína frágil X de retraso mental. La pérdida de esta proteína específica causa el síndrome X frágil. Aunque se ha prestado mucha atención a la mutación de expansión de CGG como la causa del X frágil, el cambio epigenético asociado con la metilación FMR1 es el verdadero culpable del síndrome.

El síndrome del cromosoma X frágil no es el único trastorno asociado con el retraso mental que implica cambios epigenéticos. Otras afecciones similares incluyen los síndromes de Rubenstein-Taybi, Coffin-Lowry, Prader-Willi, Angelman, Beckwith-Wiedemann, ATR-X y Rett (Tabla 1).

Combatiendo Enfermedades con Terapia Epigenética

Debido a que muchas enfermedades, como el cáncer, implican cambios epigenéticos, parece razonable tratar de contrarrestar estas modificaciones con tratamientos epigenéticos. Estos cambios parecen un blanco ideal porque son por naturaleza reversibles, a diferencia de las mutaciones de la secuencia de ADN. El más popular de estos tratamientos tiene como objetivo alterar la metilación del ADN o la acetilación de las histonas.

Los inhibidores de la metilación del ADN pueden reactivar los genes que han sido silenciados. Dos ejemplos de estos tipos de medicamentos son la 5-azacitidina y la 5-aza-2′-deoxicitidina (Egger et al., 2004). Estos medicamentos actúan como el nucleótido citosina y se incorporan al ADN mientras se replican. Después de incorporarse al ADN, los medicamentos bloquean la acción de las enzimas DNMT, que inhibe la metilación del ADN.

Los fármacos dirigidos a las modificaciones de las histonas se denominan inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Los HDAC son enzimas que eliminan los grupos acetilo del ADN, lo que condensa la cromatina y detiene la transcripción. Bloquear este proceso con inhibidores HDAC activa la expresión génica. Los inhibidores más comunes de la HDAC incluyen ácido fenilbutirico, SAHA, depsipéptido y ácido valproico (Egger et al., 2004).

La precaución en el uso de la terapia epigenética es necesaria porque los procesos y cambios epigenéticos están muy extendidos. Para tener éxito, los tratamientos epigenéticos deben ser selectivos con respecto a las células irregulares; de lo contrario, la activación de la transcripción de genes en las células normales podría hacerlas cancerosas, por lo que los tratamientos podrían causar los mismos trastornos que están tratando de contrarrestar. A pesar de este posible inconveniente, los investigadores están encontrando maneras de dirigirse específicamente a las células anormales con un daño mínimo a las células normales, y la terapia epigenética está comenzando a parecer cada vez más prometedora.

Referencias y Lecturas Recomendadas

Egger, G. y otros, Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 457-463 (2004) doi:10.1038/nature02625 (enlace al artículo)

Feinberg, A.P., & Vogelstein, B. La hipometilación distingue los genes de algunos cánceres humanos de sus contrapartes normales. Nature 301, 89-92 (1983) doi:10.1038/301089a0 (enlace al artículo)

Jones, P. A., & Baylin, S. B. El papel fundamental de los eventos epigenéticos en el cáncer. Nature Reviews Genetics 3, 415-428 (2002) doi:10.1038/nrg816 (enlace al artículo)

Mortalidad cardiovascular y diabetes determinada por la nutrición durante el período de crecimiento lento de los padres y abuelos. Revista Europea de Genética Humana 10, 682-688 (2002)

Penagarikano, O., et al. La fisiopatología del síndrome del cromosoma X frágil. Revista Anual de Genómica y Genética Humana 8, 109-129 (2007) doi:10.1146/annurev.genom.8.080706.092249

Robertson, K.D. DNA methylation and chromatin: Unraveling the tangled web. Oncogene 21, 5361-5379 (2002) doi:10.1038/sj.onc.1205609

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