"Ni la Ciencia oficial y consagrada ni otra fe ninguna puede hacer más que procurar que se cumpla lo previsto, que no se haga más que lo que está hecho, y que no nos pase nada del otro mundo". Mentiras principales, Agustín García Calvo

Tratamiento con terapias no toxicas dirigidas contra las células madre tumorales (I)

Por el Dr. Jeffrey Dach, 25 de marzo de 2016

JeffreyDachMd.com

B0006422.jpg Wellcome Image Awards 2008. Embargo until 00.01 hrs Tuesday 11 March 2008 A clump of breast cancer cells. The blue cells are actively growing whereas the yellow ones are in the process of dying by programmed cell death (apoptosis) in the same way as the prostate cancer cells in the adjacent image. The many factors involved in the development of cancers, can affect cells in different organs in the generally the same ways to cause similar effects in different cell typesColour-enhanced scanning electron micrograph by Dave McCarthy and Annie Cavanagh

Imagen de Dave McCarthy y Annie

Cuando Jim tenía 36 años de edad, fue diagnosticado de leucemia mieloblástica aguda, con síntomas de fatiga, anemia y dio un número muy alto de glóbulos blancos en el análisis de sangre. Durante tres años, Jim estuvo recibiendo siete tratamientos quimioterapéuticos, cada uno de los cuales provocaba una remisión temporal, pero cada vez más corta que la anterior. Finalmente, resultó que la quimioterapia ya no era efectiva: las células cancerosas se habían hecho resistentes a la quimioterapia. Después de haber agotado los tratamientos convencionales, los médicos le ofrecieron de posibilidad de un trasplante de células madre hematopoyéticas, un procedimiento que destruye la médula ósea del paciente mediante altas dosis de quimioterapia. En ese momento, se le realiza al paciente un trasplante de médula ósea de un donante de su familia o del banco de donantes. Este procedimiento está asociado con una considerable morbilidad y mortalidad por infección, o una enfermedad del injerto contra el huésped. La quimioterapia en altas dosis produce infertilidad permanente e irreversible. Jim pasó por eso y tres años después se encuentra bien.

¿Qué podemos aprender de la experiencia de Jim?

La primera lección es que las neoplasias malignas hematológicas, y para el caso el resto de tipos de cáncer, tienden a reproducirse (recaída), incluso después de una remisión completa inducida por la quimioterapia citotóxica. Durante muchos años la razón de esta recurrencia del cáncer era desconocida. Sin embargo, en la última década se ha descubierto la razón.

Dos poblaciones de células cancerosas

En realidad hay dos poblaciones distintas de células cancerosas en el paciente que sufre cáncer. Las masas voluminosas del tumor están producidas por la rápida reproducción de las células cancerígenas, muy sensibles a los efectos de la quimioterapia. Sin embargo, un subconjunto de estas células cancerosas se encuentra al acecho dentro de la masa tumoral, en estado latente, sin que la replicación esté activada. Se trata de las células madre del cáncer, que son resistentes a la quimioterapia citotóxica convencional, que están a la espera del momento oportuno para reactivarse y generar una metástasis cancerígena por todo el cuerpo.

Esto explicaría la inutilidad del tratamiento con quimioterapia de Jim, que mataba a las células de la leucemia que se replicaban rápidamente, pero dejando ilesas las células madre de la leucemia. Esto también sería válido para la mayoría de otros tipos de cáncer que forman tumores sólidos en los órganos. La solución estaría en abordar el cáncer latente en las células madre, al mismo tiempo que las células cancerosas se replican con rapidez. (1,1A)

Por desgracia, los oncólogos y hematólogos parecen desconocer esta importante lección, y siguen tratando a los pacientes sin pensar, con los mismos protocolos anteriores de quimioterapia. A pesar de que esta información ha aparecido en las revistas de Oncología y Hematología, no parecen dispuestos a tenerlo en cuenta.

Y siendo así, tienen que ser los pacientes los que tomen algún tipo de medida. Con el fin de conseguir que la quimioterapia no entre en un círculo vicioso, el paciente debe aprender acerca de las terapias no tóxicas que destruyan las células madre cancerígenas. Se puede disponer de ellas con relativa facilidad. Como veremos a continuación, algunas de estas terapias se venden como suplementos en los herbolarios (tiendas de productos dietéticos y naturales) , y otros son medicamentos de uso común que se pueden conseguir sin receta médica. Con el conocimiento de estas terapias no tóxicas, se puede logar una remisión duradera después del último tratamiento de quimioterapia.

Células madre del cáncer de ovarios

Células madre del cáncer de ovarios

Muchas sustancias naturales se dirigen contra las células madre cancerígenas (12)

Quizás se sorprenda al saber que hay unas 3.000 especies de plantas que tienen propiedades anticancerígenas (1B). Hay tantas para elegir que debemos ser selectivos, por lo que a continuación sólo vamos a hablar de algunas de ellas (10-19):

La curcumina

curcumina Es una especia que se utiliza en alimentación (cúrcuma) y fácilmente se puede adquirir como suplemento nutricional en formas que sean de alta absorción como cúrcuma lipoesférica, etc.

El Dr. Huang señalaba en su estudio de 2016 queLa curcumina induce la apoptosis de las células madre del cáncer colorrectal, mediante el acoplamiento con el marcador CD44”.

El Dr. Huang estudió las células madre del cáncer colorrectal y encontró que la curcumina se asocia con el marcador CD44 presente en la membrana de las células madre tumorales ypodría tener algún efecto de bloqueo en el transporte de la glutamina en las células, disminuyendo de este modo el contenido de glutamina en las células CD44 + e induciendo la apoptosis” (2).

El Dr. Chung informaba en el año 2015 de que tantoLa curcumina como el galato de epilagocatequina (EGCG) inhiben las células madres cancerígenas” (3). El Dr. Chung también decía que el marcador de las células madre cancerígenas se expresaba por la proteína CD44+. La población de células CD44+ se redujo después del empleo de curcumina y EGCG ( que se encuentra en el té verde) (3).

El Dr. Hasanali descubrió en el año 2012 que la curcumina inhibe la activación del factor nuclear Kappa Beta y disminuye la ciclina D1 en el linfoma de las células de manto, lo que induciría apoptosis (4).

El Dr. Shishodia en 2015 divulgaba la información de queLa curcumina inhibe la activación constitutiva de NF-kB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas), induce la paralización de G1/S, impidiendo la proliferación, lo que induciría apoptosis en el linfoma de las células de manto” (5).

Los autores decían:

La expresión de todos los productos genéticos regulados por NF-kappaB se reduce por la acción de la curcumina, lo que lleva a una interrupción de la proliferación, la curcumina provoca la detención del ciclo celular en la fase G1/S e induce apoptosis como se indica por la activación de caspasas”.

El Dr. Choudhuri encontró en 2015 queLa curcumina induce de forma selectiva apoptosis en las células tumorales mediante la desregulación de la ciclina D1 en la fase G2 del ciclo celular” (6). Las células normales no sufrirían ningún daño (6).

Los descubridores de este tratamiento han estado intentado que haya una mayor biodisponibilidad de curcumina y sea más eficaz, por ejemplo, mediante el uso de nanodiscos de curcumina (7-9). Hay muchos estudios científicos y médicos sobre la curcumina, mostrando que esta sustancia vegetal mata a las células madre cancerígenas, mientras que no sería tóxica para las células normales en una terapia bien dirigida (2-9).

El Dr. Peter Sordillo escribió un excelente resumen sobre la capacidad de la curcumina para matar a las células madre del cáncer enCurcumina y células madre cancerígenas”, Investigación contra el cáncer 2015 “(10). El Dr. Sordillo informa de que la curcumina inhibe la liberación de citoquinas asociadas con el cáncer, IL-6 y IL-8, lo que resultaría en la inhibición y supresión de las células madre del cáncer. Tanto las vías Wnt como Nctch son importantes para la supervivencia de las células madre del cáncer. La curcumina actuaría inhibiendo y bloqueando múltiples puntos de las vías Wnt y Nctch, desregulando la vía de señalización Wnt-β-catenina y los genes VEGF, la ciclina D1 y la expresión de c-myc. Sorprendentemente, la curcumina no tiene efectos nocivos sobre las células madre normales y su objetivo son las células madre tumorales.

La razón de esta selectividad se debe a:

1) En primer lugar, métodos espectroscópicos de absorción y fluorescencia demostraron que la absorción celular de la curcumina es mayor es las células tumorales que en las células normales. Estudios han demostrado que la mayor parte de la curcumina se distribuye en la membrana celular y el núcleo.

2) La curcumina afectaría al microambiente que hay alrededor de las células madre tumorales impidiendo la liberación de citoquinas proinflamatorias IL-6 y IL-8.

3) La curcumina induce una diferenciación en las células madre tumorales ya maduras y luego permite su apoptosis de forma espontánea o inducida por distintos tratamientos.

4) La curcumina inhibe la vía Wnt en las células madre tumorales al inhibir la β-catenina, sin embargo, tiene un efecto contrario en las células madre neurales, ya que estimula la neurogénesis (10).

La curcumina es muy lipofílica, y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y por tanto, sugiere el Dr. Sordillo que puede actuar como activador junto con la quimioterapia convencional para el tratamiento del gliobastoma (11B).

Curcumina y quimiorresistencia de las células madre de la leucemia mieloide aguda (AML)

El Dr. Jia Rao ha estudiado los efectos anticancerígenos de la curcumina en 9 líneas celulares distintas de leucemia mieloide aguda (11C). El Dr. Rao ha señalado que la resistencia a la quimioterapia en los casos de leucemia mieloide aguada puede ser debida a la desregulación de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en las células madre tumorales de las células CD34+. El Dr. Rao encontró que el tratamiento de las células madre tumorales con curcumina redujo los niveles de la proteína Bcl-2, provocando apoptosis ( muerte celular programada), mientras que no aparecía ningún efecto en las células normales. La curcumina no demostró ninguna toxicidad importante en las fases I y II de los estudios clínicos en dosis de hasta 8 gr/día (11C).

Sinergia de la curcumina con la berberina

También se ha descubierto que la curcumina actúa de manera sinérgica con la berberina contra las células tumorales.

La berberina

 berberinaLa berberina, también es conocida como uva de Oregón o mahonia (Berberis aquifolium), es otro inhibidor natural de la vía Wnt (48-51). La berberina está patentada como una terapia dirigida contra las células madre tumorales (51).

Véase: Hsieh, Hsiu-Mei et al. “La curcumina en la inhibición de las células madre tumorales”, Patente en Estados Unidos, solicitud n1 14/790.154.

La berberina es un extracto de hierbas de uso común, con muchos beneficios para la salud. La actividad anticancerígena de la berberina se realiza por medio de la inhibición de la vía Wnt-β-catenina (48-50). La berberina altera el potencial de la membrana mitocondrial, provocando la liberación de citocromo C y desencadenando la apoptosis de las células tumorales (50).

berberina  En el año 2013, el Dr. Liu estudió los efectos anticancerígenos de la berberina en la línea celular p53 de la leucemia, encontrando que la berberina induce apoptosis mediante la supresión de la proteína antiapoptótica (XIAP) , inhibiendo la expresión de MDM2 (de sus siglas en inglés “murine doble minute 2”). También aumentó la sensibilidad de las células de la leucemia a la apoptosis, inducida por la doxorrubicina (48A).

 La silimarina (cardo mariano)

cardo_marianoEl cardo mariano (Silybum marianum) (silibina en forma de fitosoma) es un extracto de hierbas muy utilizado, que inhibe la vía Wnt-β-catenina (52-54). Varios ensayos clínicos han demostrado los beneficios y efectos prometedores contra las células madre tumorales (52-54).

El sulforafano

El sulforafano es un extracto del brócoli, que desregula el glutatión, e inhibe la señalización de la vía Wnt (13-19).

El Dr. Kallifatidis et al., estudiaron la acción del sulforafano en un estudio del año 2009 en las células de cáncer de páncreas (14). Los autores informaron que el sulforafano actúa “contra las células que inician los tumores pancreáticos inducidos por la señalización antiapoptótica inducida por NF-kappa β”. Los autores dicen:

brocoli El sulforafano disminuyó el nivel de proteína β-catenina hasta en un 85% en las células MCF7 y SUM159, y la expresión de la ciclina D1, uno de los genes objeto de la vía Wnt-β-catenina, que se redujo también hasta un 77%” (14). Como agente quimiopreventivo, el sulforafano posee muchas ventajas, tales como una alta biodisponibilidad y escasa toxicidad”.

En un modelo de células p53 del cáncer de colon, el Dr. Rudolph de la República Checa, encontró en el año 2011 que el sulforafano indujo lisosoma y muerte de las mitocondrias celulares mediante la supresión del gen p53 del cáncer de colon. Estos efectos fueron independientes del estado del gen p53.

El sulforafano ese una pequeña molécula que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, produciendo efectos antidepresivos y ansiolíticos en los estudios realizados en animales (16). El sulforafano es neuroprotector y mejora la función cognitiva después de una lesión cerebral traumática. La combinación de resveratrol (Pterostilbeno) y el sulforafano es eficaz contra el glioblastoma en los cultivos in vitro de células humanas. El sulforafano es una HDAC (histona deacetilasas) y suprime el cáncer de próstata humano en los modelos de xenoinjerto en animales. El sulforafano tiene efectos anticancerígenos, independientemente del estado del gen p53 mutado.

El pteroestilbeno en sinergia con la cloroquina

arandanos El pteroestilbeno es un análogo natural del resveratrol, que se encuentra en los arándanos, con mejor biodisponibilidad y más potente que el resveratrol en la actividad contra muchos tipos diferentes de células cancerígenas (54-55).

El Dr. Chi-Hao Wu informó en 2015 de que el pteroestilbeno se dirige contra las células madre del cáncer de mama (54). Usó células in vitro del cáncer de mama (MCF-7), demostrando en su estudio que el pteroestilbeno mata selectivamente las células madre del cáncer de mama, expresando el antígeno de superficie CD44. Además, el pteroestilbeno aumentó la sensibilidad de las células madre del cáncer de mama a la quimioterapia. El mecanismo subyacente del pteroestilbeno consiste en la degradación de la β-catenina, inhibiendo así la expresión de los genes de crecimiento tumoral c-myc y ciclina D1 (54).

El Dr. Yang, en el año 2013, decía que “El pteroestilbeno ejerce actividad antitumoralen los adenocarcinomas de pulmón, tanto in vitro, como in vivo en los xenoinjertos de tumores en ratones (55). El Dr. Yang mostró que el pteroestilbeno disminuyó de manera significativa el potencial de la membrana mitocondrial y aumentó la especies reactivo del oxígeno (ROS), con disminución del glutatión intracelular y las células cancerosas, mediante la expresión de las proteínas BAX, induciendo apoptosis, y desregulando el citocromo C (55).

cloroquina El Dr. Papandreou informaba en 2015 en su estudio en el que fueron seleccionadas 1.726 pequeñas moléculas para la activación de la respuesta de estrés en el retículo endoplásmico (ER): “El pteroestilbeno y el piceatanol de los estilbenos de las plantas son los más potentes inductores de estrés en el retículo endoplásmico” (56). El Dr. Papandreou determinó entonces mediante análisis molecular que el pteroestilbeno bloquea la vía Wnt-β-catenina y también induce autofagia en las células de leucemia linfoblástica. Los autores encontraron que:

Combinando pteroestilbeno (para inducir estrés en el retículo endoplásmico) con cloroquina (para inhibir la autofagia) se genera toxicidad celular significativa en las células de la leucemia linfoblástica aguda agresiva” (56).

Partenolida- Matricaria (41-43)

matricaria La partenolida es el principal componente activo de la matricaria, una planta medicinal utilizada durante siglos para combatir las migrañas, y más recientemente la artritis reumatoide.

La Dra. Mónica Guzmán informaba en 2005 en Blood, que la Partenolida es un potente inhibidor de NFKB (NF-kappa B) e:

Induce apoptosis en las células de la leucemia mieloide aguda, sin afectar a las células hematopoyéticas normales. Por otra parte, la partenolida también se dirige contra las células progenitoras y las células madre de la leucemia mieloide aguda. Cabe destacar que, en comparación con el arabinósido de citosina, un medicamento estándar usado en quimioterapia (Ara-C), la partenolida es mucho más específica contra las células de la leucemia. El mecanismo molecular de la apoptosis inducida por la partenolida, está asociado con la inhibición del factor nuclear κ B (NF-kB), activación del gen proapoptótico p53, y el aumento de especies reactiva de oxígeno (ROS)”. (41)

El Dr. Shanshan Pei informaba en 2013 que la partenolida se dirige contra el aberrante y desregulado metabolismo del glutatión en las células madre del cáncer de leucemia mediante la inducción de un agotamiento casi completo del glutatión y severa muerte celular (42). Al mismo tiempo, sólo se produce una perturbación limitada y transitoria en las células hematopoyéticas normales.

El Dr. Shanshan hizo notar que la partenolida contiene un grupo α activo, β-insaturado-γ-lactona, que reacciona fácilmente con el grupo tiol libre del glutatión (42).

Además, los autores probaron los efectos combinados de la partenolida con fármacos utilizando comúnmente utilizados en quimioterapia, como Ara-C e idarrubicina. Debido al efecto sinérgico, aumentando sustancialmente la actividad anticancerígena.

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Las referencias se pueden encontrar en el artículo original en inglés:

http://jeffreydachmd.com/2016/03/targeting-cancer-stem-cells-with-nontoxic-therapies/

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