"Ni la Ciencia oficial y consagrada ni otra fe ninguna puede hacer más que procurar que se cumpla lo previsto, que no se haga más que lo que está hecho, y que no nos pase nada del otro mundo". Mentiras principales, Agustín García Calvo

¿Resuelto el misterio de la heredabilidad faltante?

De la exploración del genoma en busca de aquellos genes que producen enfermedades comunes se ha podido comprobar que la mayoría de ellos no existen. Las enfermedades genéticas son una fantasía de la Ciencia que ha hecho perder tiempo y dinero. Mientras, nuestra salud se resiente.

Por la doctora Mae-Wan Ho, 25 de enero de 2012

ISIS

 

¿Dónde están los genes prometidos?

La secuencia del genoma humano se anunció en el año 2000. El Presidente Clinton dijo que “revolucionaría el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la mayoría, si no todas, de las enfermedades humanas”. Diez años después, la revista Fortune habla de “La gran decepción del ADN”. Una encuesta realizada por la revista científica Nature incide en el mismo aspecto: “La esperanza en una revolución para el tratamiento de las enfermedades humanas aún está por venir”.

Ya lo habíamos predicho en el año 2000 en los siguientes artículos ([1] Human Genome -The Biggest Sellout in Human History, Informe ISIS TWN ) y posteriormente [2] Genetic Engineering Dream or Nightmare, publicación de ISIS).

El Proyecto Genoma Humano ha generado una cantidad ingente de datos, pero muy poco se ha avanzado, incluso en áreas en las que aparentemente parecía fácil encontrar los genes responsables de ciertas enfermedades comunes (véase [3] Ten years of the Human Genome, SiS 48).

Los genetistas admiten ahora que la Genética humana ha estado tras los que ha denominado la “heredabilidad faltante” de rasgos comunes. La búsqueda de asociaciones en el genoma ( véase cuadro 1) es el estándar oro de una búsqueda exhaustiva de genes (se han identificado aproximadamente 2000 variantes genéticas asociadas con 165 enfermedades y rasgos comunes, pero estas variantes sólo explicarían una pequeña parte de la heredabilidad, en la mayoría de los casos (4,5).

Estudios de asociación en el Genoma

Los estudios de asociación en el Genoma completo (GWAS) consisten en escanear los marcadores del genoma de muchas personas para intentar encontrar asociaciones entre variaciones genéticas relacionadas con determinadas enfermedades o rasgos. Se ha analizado el genoma de decenas de miles de personas, encontrando un máximo de 550.000 polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) ( diferencias comunes entre los nucleótidos individuales en lugares específicos del genoma humano, con una frecuencia >5%, usando microarrays de ADN (chips de ADN)).

La heredabilidad es la proporción de variabilidad de un rasgo debido a los genes. La variabilidad se mide estadísticamente por la varianza, la suma de las desviaciones con respecto a la media en la población. La heredabilidad hace referencia a la variación de un componente genético en comparación con la proporción de variabilidad debida al medio ambiente, lo que se denomina el “componente ambiental”. Hay que tener en cuenta que la heredabilidad se refiere a la variación, no a la propia característica. La heredabilidad está modificada por el propio ambiente. No es raro que la heredabilidad de los caracteres, tales como la producción de leche o la altura que alcance una planta, de una misma cepa genética cambie de un año para otro. Sin embargo, hay una cierta tendencia por parte de algunos científicos, así como de medios populares de comunicación científica, a asumir, erróneamente, que cualquier rasgo heredable está predeterminado genéticamente, lo cual no es el caso.

¿No existen los genes de las enfermedades más comunes?

La búsqueda de los genes que determinan la susceptibilidad a las enfermedades más comunes es algo que se viene haciendo desde hace décadas, y ha recibido un nuevo impulso gracias a la aparición en los últimos 5 años de los chips de ADN, que permiten la exploración de más de 50.000 nucleótidos simples del genoma, de forma simultánea.

Eric Lander, que ha trabajado en el Board Institute MIT & Harvard, Harvard, Massachusetts, en Estados Unidos, ha encontrado que la mayor parte de la heredabilidad faltante, simplemente, no existe (5). Basa su argumento en la Genética Biométrica, una disciplina matemática que se ocupa de los rasgos que varían de forma continua, tales como la altura, la masa corporal, el índice de CI, o las enfermedades relacionadas con la cantidad de glucosa en la sangre, la presión arterial, u otros aspectos que midan la incidencia de una enfermedad.

Se ha llegado a las mismas conclusiones: la influencia de la Epigenética, la influencia del medio ambiente en el desarrollo (1,3), algo que ha sido confirmado desde que se secuenció el Genoma Humano (ver [6] Death of the Central Dogma y otros artículos de la misma temática, SiS 24; [7] Epigenetic Inheritance – What Genes Remember y otros artículos , SiS 41; [8] Nurturing Nature, publicación científica de ISIS)).

Esta convergencia de los análisis realizados desde la genética molecular y la biométrica es la más contundente refutación del paradigma reduccionista del determinismo genético, causalidad lineal de genes y rasgos, algo que había hecho que pareciera una empresa convincente el Proyecto del genoma Humano, pero que ahora ha quedado totalmente desacreditado (ver [9] Living with the Fluid Genome, publicación de ISIS ).

Ahora sabemos que gran parte de las variaciones están determinadas por la relaciones de cada uno con el medio ambiente, experiencias que pueden cambiar y marcar los genes que influyen en el desarrollo de la persona, y, en muchos casos, en la descendencia del individuo. Los genes y el medio operan en una compleja red de interacciones que se extiende a otras generaciones. Existiría una causalidad entre genes y medio ambiente, lo que significa que las contribuciones genéticas y ambientales son inseparables y cualquier intento de asignar efectos lineales a un solo gen está condenado al fracaso.

El determinismo genético, a partir de los descubrimientos de Lander respecto a los rasgos de las enfermedades más comunes y el debate entre inteligencia y coeficiente intelectual, ha quedado rebatido en el seno de la Genética ([10] No Genes for Intelligence in the Human Genome, SiS 53).

El componente genético se ha sobrestimado

En concreto, Lander y sus colegas muestran que la heredabilidad faltante se debe a la sobrestimación de la heredabilidad total (el componente genético de variabilidad de un rasgo), que asume implícitamente que no hay interacciones entre los genes ( o que los genes no interactúan con el medio ambiente), algo que se asume pero que no está justificado. Si incluimos las interacciones de los genes, entonces la heredabilidad total es mucho menor. En pocas palabras (5): “la heredabilidad faltante no se corresponde necesariamente con las variaciones que faltan, ya que las actuales estimaciones de la heredabilidad total pueden estar sobrestimadas por las interacciones genéticas”.

En realidad, las interacciones de los genes no pertenecen al “componente genético” de la heredabilidad. En la Genética Biométrica, “la heredabilidad en sentido amplio “ (H2) incluye los efectos genéticos aditivos, así como los efectos debidos a las interacciones de los genes y cualquier efecto no aditivo, es decir los efectos no lineales debido a los genes. La heredabilidad en sentido amplio es muy difícil de determinar. En la práctica, sólo la “heredabilidad en sentido estricto” ( h2all) (efectos aditivos, efectos lineales debido a los genes) puede ser medida. La heredabilidad en sentido estricto se aplica a los rasgos poligénicos de muchos genes, cada uno con un pequeño efecto aditivo, y se asume implícitamente que se aplican a todos los caracteres poligénicos desde los inicios de la Genética Biométrica (ver más adelante).

Por lo tanto, los genetistas definen el porcentaje de heredabilidad de un rasgo, rexplained, como una proporción de la variación fenotípica explicada por los efectos aditivos de las variantes genéticas conocidas, h2known, a la variación fenotípica, que puede atribuirse a los efectos aditivos de todas las variantes, incluidas las aún no descubiertas, h2all (Ecuación 1).

rexplained = h2known/ h2all       

El denominador h2known puede calcularse directamente a partir de los efectos medidos de las variantes, pero el denominador h2all debe inferirse directamente de los datos de población.

La opinión predominante entre los genetistas es que la heredabilidad faltante se debe a variantes adicionales aún por descubrir, ya sea con alelos comunes de moderado o muy pequeño efecto o alelos raros (frecuencia de <1%) con un gran efecto (4,5).

La otra posibilidad, tenida en cuenta por el equipo de Lander, es que la heredabilidad faltante en realidad no existe, siendo algo que surge de la heredabilidad total, h2all, que se ha sobrestimado, ignorando las interacciones entre los genes.

Por ejemplo, en la enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria del intestino) hasta el momento se han identificado 71 locus asociados a los riesgos identificados. Bajo el supuesto habitual de los efectos aditivos, estos locus explican un 21,5% del total estimado de heredabilidad. Las interacciones genéticas podrían explicar casi el 80% restante que falta. ¿Por qué nunca la interacción genética se ha detectado en los análisis de población? Lander y sus colegas señalan que para detectar las interacciones del gen de la enfermedad de Crohn de requieren muestran del orden de 500.000 personas, que rara vez se alcanzan.

Pero la interacción de genes, o epistasis, es algo que se conoce bien. Se resume en los resultados del Proyecto ENCODE (Enciclopedia de los Elementos del ADN), organizado por el National Human Genome Research Institute de los Estados Unidos, que es un consorcio de 35 grupos de investigación, que ha realizado un examen minucioso del 1% del genoma humano para descubrir cómo funcionan los genes (11). Descubrieron que (12) “Los genes parecen operar dentro de una red compleja e interactúan y se superponen entre sí con otros componentes, de modo que resulta de difícil comprensión”. Esencialmente el gen como una unidad bien definida, como una unidad separada de una estructura o función, ya no se explica de esta forma. En cambio, los genes serían como fragmentos esparcidos a lo largo del genoma, estructuralmente y funcionalmente interrelacionados con otros genes.

¿Cómo surge la heredabilidad fantasma?

Lander y sus colegas señalan (5) que en el cálculo de la heredabilidad (Ecuación 1), el numerador h2known se calcula sobre la base de los efectos de las variantes genéticas individuales. El problema viene de la estimación del denominador h2all. Debido a que no todas las variantes son conocidas, su contribución debe ser inferida a partir de las correlaciones fenotípicas de la población. Esto da una heredabilidad aparente h2pop. Y la heredabilidad faltante se estima entonces suponiendo que h2all = h2pop.

Sin embargo, no hay garantía de que todos los h2all = h2pop, a menos que el carácter sea estrictamente aditivo, y no existe ni la interacción gen-gen, ni interacción entre genes y medio ambiente. Para las características de la interacción de genes, que se aplicaría de una manera realista a prácticamente todos los rasgos comunes y enfermedades h2pop es significativamente superior a h2all. En este caso, aun cuando todas las variantes del rasgo hayan sido identificadas, la heredabilidad faltante rmissing no adquiere un valor de 0, sino que converge hacia 1 – (h2all/ h2pop), lo que Launder y sus colegas denominan heredabilidad fantasma, rphantom.

Para mostrar cómo la interacciones genéticas crean la heredabilidad fantasma, Lander y sus colegas introdujeron un modelo simple en el que un rasgo depende de la entrada de más de un proceso, la heredabilidad fantasma – lo que sigue faltando, incluso cuando todas las variantes genéticas han sido identificadas. En la enfermedad de Crohn, por ejemplo, sólo con 3 entradas son suficientes para explicar el 80% de la heredabilidad fantasma.

Del mismo modo, las interacciones entre los genes y el ambiente pueden producir la heredabilidad fantasma adicional (de hecho no tiene en cuenta otras fuentes de interacción, como los efectos epigenéticos).

Unos estudios muy defectuosos en gemelos

El marco típico de análisis de los rasgos humanos insiste en negar la epistasis, supone que los genes actúan de una manera puramente aditiva, de modo que cada gen contribuiría a una parte de una determinada característica, lo que se contabiliza en función del número genes que estén presentes.

Una medida de la heredabilidad aparente h2pop (ACE) asume la varianza genética aditiva, así como los componentes comunes del medio ambiente y entornos únicos de varianza, siendo la definición corriente de heredabilidad aparente: h2pop (ACE) = 2(rMZrDZ), donde rMZrDZ, son las características fenotípicas (los rasgos medidos), la correlación entre los gemelos monocigóticos (que comparten el 100% de sus genes) y dicigóticos (que comparten el 50% de sus genes), mientras que tendrían un mismo medio ambiente, incluyendo el ambiente materno.

Para ser realistas,

h2pop (ACE) = h2all + W                                                              (2­)

donde W representa la suma de las variaciones debidas a todas las adiciones posibles y no las interacciones aditivas entre los genes. El punto crucial es que si hay alguna interacción de genes, entonces W>0, por lo que h2pop (ACE) sobrestima h2all.

Por desgracia, no ha habido manera de estimar W a partir de los datos de la población. En la mayoría de los estudios en humamos la solución ha consistido en asumir que no hay interacciones entre los genes, en cuyo caso W=0. Por lo tanto, los estudios realizados en gemelos sobrestiman de modo sistemático la contribución genética a las enfermedades y otros rasgos. Sobre la polémica en torno al cociente intelectual (véase 10).

Implicaciones fundamentales para la Genética Biométrica

Lander y sus colegas no han sido los primeros en exponer los supuestos defectos de la genética biométrica clásica. Helen Wallace, de GeneWatch, Reino Unido, ya publicó una crítica similar hace 5 años (13): las interacciones gen-gen y del gen con el medio ambiente podrían reducir la heredabilidad calculada muy por debajo de los métodos estándar de estudio, basándose en los cálculos del genetista británico Ronald Fisher, que en 1918 supuso que los genes actuaban de forma aditiva.

Implicaciones

La implicación fundamental es que la búsqueda de genes susceptibles de producir enfermedades es algo bastante inútil. Lander y sus colegas (5) y otros (4) dicen que el objetivo principal de la genética médica es la identificación de las vías y los procesos subyacentes análogos a la caza de mutantes en organismos modelo, y no en “explicar la heredabilidad”o “la predicción personalizada de riesgos”.

Sin embargo, sí que tiene mayores implicaciones en las políticas de salud. Los Gobiernos y las Empresas han tenido mucho interés en establecer bancos biológicos (biobancos) del genoma desde que se secuenció el genoma humano (véase [14] Human DNA ‘BioBank’ Worthless y otros artículos de la serie, SiS 13/14). El Gobierno del Reino Unido está presionando para que las empresas puedan acceder a los registros de salud pública e impulsar el descubrimiento de las enfermedades genómicas (15). Sin embargo, si la contribución genética a la enfermedad es en gran parte algo que es inexistente, ¿cuál es el grado de integración de las secuencias completas del genoma recogidas en los historiales clínicos electrónicos, ya que la mayor parte de esta información sería clínicamente inútil para la mayoría de las personas? (14,16)

Hay intereses creados para mantener vivo el mito de la genética. Como señala Wallace, las evidencias que se presentaron en el año 2006, y las que Lander y sus colegas presentaron en 2011, no han tenido ningún impacto en las empresas que realizan pruebas genéticas, como Illumina y 23andMe, que siguen afirmando que todo el mundo tendrá su genoma secuenciado en el futuro, desde su nacimiento o como una cuestión rutinaria de atención sanitaria. El Director de los Institutos Nacionales de Salud, Francis Collins, se ha hecho eco de estas afirmaciones en su libro “El lenguaje populista de la vida” (17). Wallace está convencido, al igual que yo, que (16) “la secuenciación completa del genoma de todas las personas, en lo referente a predicción y prevención de enfermedades, es una fantasía de la ciencia y un enorme desperdicio de dinero”.

Una fracción de los recursos de que se ha privado a la atención primaria y que tanto necesita, es la prevención de enfermedades a través de intervenciones ambientales/sociales, como la nutrición. Esto haría que mejorase mucho la salud (así como la capacidad del cerebro) de todas las personas.

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Procedencia del artículo:

http://www.i-sis.org.uk/Mystery_of_Missing_Heritability_Solved.php

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Nota: Para acceder a las referencias es necesario estar registrado en el sitio web de ISIS

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1 Respuesta

  1. Pésima traducción, y peor interpretación.

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